Đây là một bệnh dễ lây lan. Đường lây truyền thường từ người sang người do tiếp xúc với các dịch tiết mũi họng, nước bọt, chất dịch từ các bọng nước hoặc phân của người bệnh. Giai đoạn lây lan mạnh nhất là tuần đầu tiên bị bệnh. Bệnh Tay – Chân - Miệng không phải là bệnh lây từ động vật sang người.

Thời kỳ ủ bệnh thường từ 3 đến 7 ngày. Sốt thường là triệu chứng đầu tiên của bệnh. Đầu tiên virus thường cư trú ở niêm mạc má hay niêm mạc hồi tràng và sau 24 giờ, virus lam đến các hạch bạch huyết vùng. Nhiễm virus huyết thường xảy ra nhanh chóng sau đó và virus di chuyển đến niêm mạc miệng và da. Vào ngày thứ 7 sau khi nhiễm bệnh, kháng thể trung hòa tăng cao và virus bị thải loại.

Bệnh Tay – Chân - Miệng xảy ra chủ yếu ở trẻ em dưới 10 tuổi tuy nhiên cũng có thể gặp ở cả người trưởng thành. Mọi người đều có thể nhiễm virus nhưng không phải tất cả những người nhiễm virus đều biểu hiện bệnh. Trẻ nhũ nhi, trẻ em và thiếu niên là những đối tượng dễ bị nhiễm bệnh và biểu hiện bệnh nhất vì chúng chưa có kháng thể chống lại bệnh này. Nhiễm bệnh có thể tạo nên kháng thể đặc hiệu chống virus gây bệnh tuy nhiên bệnh vẫn có thể tái diễn do một chủng virus khác gây nên.

Bởi vì mức độ lưu hành của các virus ruột, bao gồm cả các tác nhân gây Bệnh Tay – Chân - Miệng, nên phụ nữ có thai thường hay nhiễm bệnh. Nhiễm virus ruột trong thai kỳ thường gây nên bệnh nhẹ nhàng hoặc không triệu chứng. Không có dữ kiện nào chứng tỏ nhiễm virus trong quá trình mang thai gây nên các hậu quả xấu lên thai như sẩy thai, thai chết lưu hay dị tật bẩm sinh. Tuy nhiên nếu thai phụ nhiễm bệnh trong một thời gian ngắn trước khi sinh thì có thể truyền virus cho trẻ sơ sinh. Đa số những trẻ này chỉ biểu hiện bệnh nhẹ nhàng nhưng một số có thể biểu hiện bệnh cực kỳ trầm trọng đưa đến rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong. Nếu bệnh xuất hiện trong hai tuần đầu sau sinh thì nguy cơ xảy ra bệnh nặng cao hơn.